题目：运动训练和高脂膳食对大鼠心肌间质胶原网络重塑的生物学研究

摘 要  目的：观察运动训练和高脂膳食对大鼠心肌间质胶原网络重塑，以及探讨其相关机制。
方法：选取3月龄大鼠（由西安交通大学医学院动物管理中心提供）50只，体重220±20g。国家标准啮齿类动物干燥饲料喂养，自由饮食，温度17℃-23℃，湿度40%-60%。适应性喂养1周后进行实验，采用高脂膳食诱导大鼠高脂模型。随机分为5组：安静对照组（A组），有氧运动组（B组），疲劳运动组（C组），高脂对照组（D组）和有氧运动+高脂对照组（E组）。运动负荷参考Bedford的研究进行，起始速度15m/min。安静对照组：正常笼内生活状态，不运动。有氧训练：每周训练5d，递增速度3m/min、每5min递增一次，运动至速度为20m/min，运动时间为60min，跑台坡度为5°，高脂运动组从第5周开始训练。疲劳训练：每周训练6d，递增速度3m/min、每5min递增一次，运动至速度为35m/min，运动时间为60±10min，跑台坡度为10°。整个训练过程可用电刺激来强迫大鼠进行跑台训练（电刺激<1mA），训练过程共持续8周。高脂对照组同正常对照组一样，自由饮食，不进行运动训练。将所有动物在第8周训练完后依次进行心功能测定、血液、光镜、电镜和免疫组化标本的取材。
结果：
1 运动训练对大鼠心功能产生影响。有氧运动使大鼠HR、LVEDP降低，LVSP、±dp/dtmax和±d2p/dt2 max增加, 表明心肌收缩力增强；疲劳运动导致HR、LVEDP升高，LVSP、±dp/dtmax和±d2p/dt2 max降低，表明心肌收缩能力下降。高脂对照组HR和LVEDP大幅度升高，在各组中LVSP、±dp/dtmax和±d2p/dt2 max下降极其明显，表明心脏收缩性能受到严重影响；高脂有氧运动组较高脂对照组HR明显降低，LVSP和±dp/dtmax增加， ±d2p/dt2 max增加极其显著，表明心脏收缩功能明显得到改善。说明有氧运动可以增强高脂膳食大鼠的心功能。
2 有氧训练可使大鼠循环血中AngⅡ显著性降低，血浆ALD和心肌羟脯氨酸含量降低；疲劳运动和高脂对照组大鼠循环系统中AngⅡ、ALD和心肌羟脯氨酸含量显著性升高，而高脂运动组各指标均有所下降。有氧训练可以降低心肌羟脯氨酸含量。表明运动训练对高脂大鼠心肌胶原重塑与血浆AngⅡ和ALD密切相关。
3 大鼠心肌间质胶原网络重塑与运动训练关系密切。有氧运动可使大鼠心肌纤维增粗，心肌间质胶原增生，以适应心肌细胞肥大收缩力增强的需要，从而保证心肌间力的传递，心肌收缩性能增强；疲劳运动可导致大鼠心肌束间、心肌细胞群及细胞间大量胶原纤维不成比例增生，导致心脏僵硬度增加、顺应性降低，直接损害了心脏的功能。说明有氧训练改变了大鼠心肌间质胶原，使心脏功能增强。高脂膳食损伤了内皮和心肌细胞，心肌间质胶原过度增生，增生的胶原包裹着肥大的心肌，“封闭”了心肌细胞收缩的空间，增加了心肌的僵硬度，损害了心脏的功能；而通过有氧训练，使高脂大鼠心肌间质胶原降解加强，改善了心脏的功能。
4 疲劳运动大鼠心肌TNF-α蛋白的表达显著性升高，说明在疲劳运动下大鼠心肌组织中TNF-α参与了心肌损伤及重构；高脂膳食大鼠心肌组织中TNF-α表达性著性升高，经运动干预后其表达降低，说明运动训练能够减少心肌组织中炎性因子TNF-α的表达，能改善心功能。由于TNF-α能够提高心肌组织中MMPs的活性，因此认为，运动引起高脂膳食大鼠心肌间质胶原的重塑与TNF-α参与MMPs表达有关。
5 有氧运动大鼠心肌AT-1R的表达显著性降低，而疲劳运动大鼠心肌AT-1R的表达显著性升高；高脂膳食大鼠心肌AT-1R的表达显著升高，经过运动干预后其表达显著性降低。由于AngⅡ能刺激心肌成纤维细胞增殖、胶原蛋白合成及基质胶原蛋白沉积，诱导心肌纤维化。因此，有氧运动可显著性降低大鼠心肌组织AT-1R的表达，从而抑制心肌的纤维化，提高心肌的收缩功能。
6 疲劳运动大鼠心肌MMP-13的表达显著性升高；高脂膳食大鼠心肌组织中，MMP-13表达显著性升高，经过运动干预后可显著性降低其表达，而有氧运动大鼠心肌MMP-13的表达不显著，说明高脂膳食能够导致心肌胶原纤维的增生，有氧运动能够改善心肌的结构，抑制或减少MMP-13的表达，从而减少胶原纤维的增生。
7 有氧运动和疲劳运动大鼠心肌组织中NOS的表达显著性升高，且两组间具有显著性差异；高脂膳食大鼠心肌组织中NOS的表达显著性升高，运动干预后可显著性降低其表达。由于NOS活力及含量的升高与心肌缺血再灌注损伤和胶原的增生关系密切，NO能抑制胶原纤维的增生。因此，运动训练能够降低高脂膳食大鼠心肌组织中NOS的表达可能是抑制其胶原纤维增生的原因。
结论：有氧运动可以增强心脏的功能，使心肌间质胶原网络良性重塑，可以抑制高脂膳食所引起的心肌纤维化，并与心肌TNF-α、AT-1R、NOS和 MMP-13的表达有密切关系。