● 摘要
抑郁（depression）是一种伴随着高致残率、高死亡率，并且具有周期长、易反复等特点的疾病。随着社会压力增加，抑郁症患者数量日趋增长，该病给个人和社会带来的负担也随之加重。因此，尽快研究清楚抑郁发病机制就显得尤为重要。已有的研究证明，5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）在抑郁的发生中扮演着重要角色，临床对于抑郁症的治疗也是基于改善5-HT水平而进行，但5-HT失调并不能完全解释抑郁症的全部表现。研究发现应激使得海马谷氨酸（glutamic acid，Glu）释放量增加，其N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体过度激活可能是抑郁发生原因之一，该受体拮抗剂具有显著的抗抑郁作用。此外，在应激性抑郁中代谢型谷氨酸受体mGluR1含量也增多，其拮抗剂AIDA同样能显著削弱由应激引起的抑郁样行为。喹啉酸（quinolinic acid，QUIN）是色氨酸代谢产物之一，在中枢神经系统中仅由小胶质细胞产生，它是NMDA受体的激动剂，与多种神经类疾病及神经退行性疾病都可能相关。有研究报道，抑郁症病人尿中促进QUIN产生的色氨酸代谢产物3-羟基犬尿氨酸（3-hydroxykynurenine，3HK）含量明显升高。由此推断，色氨酸代谢失调导致5-HT的下降和QUIN的升高很可能均与抑郁发生相关。在色氨酸代谢异常时，5-HT就会减少，而QUIN增加，QUIN不但可以过度激活NMDA受体和代谢型谷氨酸受体引起神经损伤，还能抑制胶质细胞对谷氨酸的重吸收及谷氨酰胺合成酶的表达，加剧中枢神经系统兴奋性毒的作用。然而，有关抑郁发生机制及治疗策略研究多集中于5-HT的变化，而对于QUIN在应激性抑郁发生中的作用及作用机制并不完全清楚。
海马因其自身特点被广泛作为研究抑郁症的主要区域，但海马QUIN是否有参与应激性抑郁，它与Glu及其受体之间的关系并不清楚。为了探讨慢性应激性抑郁样行为发生过程中海马胶质细胞释放的QUIN的作用，以及它与Glu及其受体的关系，本研究通过建立慢性不可预见性温和应激（chronic unpredictable mild stress， CUMS）性抑郁模型，海马单侧微量注射QUIN，QUIN抑制剂Ro61-8048， NMDA受体拮抗剂MK-801和mGluR1拮抗剂AIDA，检测大鼠体重变化率，并通过糖水偏爱测试、旷场实验和悬尾实验等进行行为学表现测验，采用高效液相色谱法（high-performance liquid chromatography， HPLC）和酶联免疫吸附（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法分别检测海马内Glu水平及其QUIN含量，运用Western blot方法检测NMDA受体和mGluR1的变化。研究结果如下：
1、CUMS诱发大鼠表现出明显的抑郁样行为，且海马Glu和QUIN含量、NMDA受体的NR2B亚基和mGluR1受体表达水平显著升高。
2、正常大鼠海马微量注射QUIN也表现出明显抑郁样行为，且Glu含量明显升高，NMDA受体的NR2B亚基和mGluR1表达水平显著升高。
3、CUMS诱发的抑郁样行为可被QUIN抑制剂Ro61-8048显著改善，且海马中Glu含量也显著降低，同时NMDA受体的NR2B亚基和mGluR1表达水平与CUMS相比也明显降低。
4、CUMS引起的抑郁样行为可被海马注射NMDA受体拮抗剂MK-801和mGluR1拮抗剂AIDA显著改善，且其海马中Glu含量也明显降低，同时MK-801和AIDA对海马注射QUIN所引起的抑郁样行为也起到改善作用，并能降低由QUIN引起的Glu含量的升高。
以上结果表明，CUMS引起海马小胶质细胞产生和释放QUIN增加，QUIN既可提高NR2B和mGluR1表达，也可以通过NMDA受体和代谢型谷氨酸受体途径使Glu含量增多，产生兴奋性神经毒，导致抑郁样行为发生。
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