● 摘要
动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要致病因素，由其引发的动脉血管狭窄、梗阻严重地威胁着人类的生命健康。自体静脉（例如：大隐静脉）旁路搭桥和药物洗脱支架经皮介入是治疗堵塞性动脉血管疾病的两大主要方法。然而，这两种治疗方案都存在缺陷。在动脉旁路搭桥术中，作为桥路的静脉血管会发生类似动脉血管内的粥样硬化，且发生的速度快于动脉血管(称为静脉桥的加速粥样硬化)。由此产生的后果是：粥样硬化斑块阻塞桥路，导致旁路搭桥手术失效。在药物洗脱支架介入治疗中，药物在抑制支架内再狭窄的同时，会延缓血管内皮层的修复，导致局部血栓的形成。并且，药物洗脱支架中仍然存在一定的狭窄率。这些缺陷所产生的医疗问题给社会和家庭造成沉重的负担。
文献表明，静脉桥粥样硬化的形成起始于脂质（如：低密度脂蛋白）在血管壁中的沉积，且血管壁中沉积的脂质浓度越高，粥样硬化产生的速度越快；此外，前人的研究指出，药物洗脱支架中的血栓以及再狭窄与药物在血管壁中的不均匀分布密切相关：药物浓度过低则不能有效抑制内膜增生，而浓度过高又会不利于受损宿主动脉的内皮修复（再内皮化），增大血栓形成的风险。针对临床中的这两个问题，本论文开展了以下两个方面的工作：
一、研究低密度脂蛋白在静脉桥中的传输与沉积，探明静脉桥加速粥样硬化的形成机理。
（1）血管（动脉和静脉）管壁具有渗流，较大的渗流能够加剧低密度脂蛋白在管壁内的沉积，从而促进粥样硬化的产生。由于移植静脉加速粥样硬化与动脉粥样硬化的病理进程很相似，我们认为静脉桥的渗流在粥样硬化的形成过程中扮演了重要的角色，然而静脉血管渗流的研究却鲜有报道。为此，论文以猪作为实验动物模型，在不同压力条件下，体外测量了的猪股动脉、外侧隐静脉的渗流率。结果表明，如将静脉血管置于动脉血压下（如，作为静脉桥植入动脉），静脉血管壁的渗流会急剧增大，远高于动脉血管。这一结果提示我们，渗流率的急剧增加可能是静脉桥产生加速粥样硬化的关键因素。我们的推测是：静脉桥管壁急剧升高的渗流率会使脂质快速渗入、沉积在静脉桥管壁内，最终导致静脉桥加速粥样硬化。
（2）为了验证上述猜测，论文通过体外实验，研究比较了动脉环境下低密度脂蛋白在猪的股动脉、外侧隐静脉中的沉积；并用计算机数值模拟的方法，计算了低密度脂蛋白在搭桥血管中的输运、分析了不同参数（静脉桥的水力传导系数、宿主动脉狭窄程度等）对低密度脂蛋白在搭桥血管中沉积的影响。结果表明，静脉桥中的高渗流率会使静脉桥管腔内壁面低密度脂蛋白浓度极化恶化，从而导致低密度脂蛋白快速渗入、沉积在管壁内。同时，静脉桥的高渗流率还可通过对流传输的方式，直接将低密度脂蛋白带入血管壁，加速其在管壁内的沉积。因此，静脉桥壁面内低密度脂蛋白的沉积量远高于宿主动脉。基于此研究结果，本论文推论，这可能就是为何静脉桥会产生加速粥样硬化的重要原因。
二、研究药物洗脱支架上释放的药物在血管中的传输规律；根据药物在血管中的浓度分布特征，对药物洗脱支架进行优化。
（1）前人对药物涂层支架植入血管后的药物输运规律作了大量研究。然而，对于血液非牛顿特性的影响，却很少给予关注。为此，论文建立了植入药物涂层支架的人体冠脉模型，用计算机数值模拟的方法，研究比较了血液牛顿与非牛顿（剪切稀化）特性下的药物输运。计算结果显示，与血液采用牛顿模型相比，剪切稀化的非牛顿模型能够改变血管局部区域的药物浓度分布。但对于血管的大部分区域，两种模型并无明显差异。由此可见，血液的（剪切稀化）非牛顿特性对药物洗脱支架中药物传输的影响极小。
（2）对于弥散型动脉狭窄的治疗，临床上通常采用多支架介入方案。其中，药物洗脱支架+金属裸支架（即前端放置药物洗脱支架，后端放置金属裸支架）的治疗效果令人满意，但却缺乏理论研究依据。为此，我们建立了平直血管和分叉血管两种模型，计算了药物洗脱支架上释放的药物在血管中的输运，以探明药物在金属裸支架植入处的浓度分布规律。计算结果显示，对于平直血管模型，金属裸支架处的药物浓度普遍较高。而对于分叉模型，只有在金属裸支架外侧的扰流区，药物的沉积量才相对较多。这一研究可为多支架介入方案的设计提供参考。
（3）药物洗脱支架植入血管后，血液的流动势必造成药物在血管中的不均匀分布，从而不利于治疗。为了避免这一问题，本论文建立了一个药物洗脱支架的数值模型，定性分析了释放药物在血管壁面的浓度分布。基于数值计算分析结果，论文提出了一种具有非均匀释放率的药物洗脱支架，数值模拟计算表明，如此优化后的药物洗脱支架能够使药物较为均匀地分布在血管壁面，可很好地解决血流引起的药物浓度分布不均的问题。这一研究可为药物洗脱支架优化方案提供借鉴。
综上所述，本论文的主要贡献可归纳为以下两点：
（1）论文工作研究了静脉血管中物质（低密度脂蛋白，水）的输运规律，从物质传输的角度初步解释了静脉桥加速粥样硬化的形成机理，可为寻求预防途径提供理论依据。
（2）论文比较了药物在血液牛顿和非牛顿特性下的输运规律、研究了药物洗脱支架+金属裸支架介入方案中药物在血管壁面的分布、提出了一种优化药物洗脱支架的方案，这些研究有助于进一步了解药物在血管中的输运规律，对新型药物洗脱支架的设计具有一定指导意义。
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