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题目:水溶性Fischer卡宾化合物的设计、合成及抗菌活性测定

关键词:阴离子卡宾化合物,一氧化碳释放分子,肌红蛋白,抗菌

  摘要

过渡金属羰基化合物类一氧化碳释放分子的设计是当下无机化学、生物医学、材料化学等多学科交叉的热点。针对其水溶性差的关键问题,本课题设计了一类离子型Fischer卡宾化合物,合成表征了含铬、钼、钨及五种季铵盐的15个新羰基金属化合物。首先,在常规生理环境下及不同酸碱性下,采用肌红蛋白法测试这些羰基金属的一氧化碳释放性能性能。此外,初步评估其水溶性,并测定了其抗菌活性。实验结果表明,这类离子型羰基化合物具有良好的水溶性与一氧化碳缓释性能,构效分析显示中心金属是调控CO释放速率,决定抗菌活性的主要结构因素。本论文的工作主要包括以下四个方面:
第一,以经典Fisher卡宾制备方法为基础,从六羰基铬、六羰基钼和六羰基钨出发,使用甲基锂亲核试剂进攻配位羰基,制备阴离子型卡宾前体。进而,使用五种不同链长的季铵盐来调节其结构,增强水溶性和调控CO缓释。所有新化合物均通过FT-IR、NMR 和ESI-MS进行了结构表征。第二,在充分考虑释放体系酸碱度、温度和传输溶剂等因素的基础上,采用肌红蛋白法,全面测定了15种阴离子型卡宾化合物的CO释放性能。结果发现,此类阴离子型卡宾化合物能够在水相缓释CO,具有较好的生物相容性。红外表征与释放动力学Boltzmann拟合图谱结果表明,Mo系列(2a-2e)卡宾化合物可作为快速的一氧化碳释放分子,Cr系列(1a-1e)卡宾化合物具有适中的CO缓释性能,其释放速率平稳、有效。W系列化合物等的释放速率较慢,可适用于需要缓释CO的生物体系。第三,对水溶性阴离子卡宾化合物的抗菌活性进行了深入研究。选取革兰氏阴性菌大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌、枯草杆菌为实验菌种,分别采用体外实验和活体实验两个方面进行抗菌测试,研究了在不同梯度浓度下这类新型化合物对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌菌株的生长抑制率,从而确定各种抗菌过渡金属羰基物的最小抑菌浓度。结合对感染了金黄色葡萄球菌的小白鼠活体抗菌实验疗效和CORM与iCORM抗菌活性对比分析,发现CO的释放速率和抗菌活性有直接联系,具有中等释放速度的羰基铬类卡宾具有最高的杀菌活性,MIC为30 μM。第四,以苄基三甲基铵配位的化合物2e为代表,采用红外和核磁波谱跟踪了此化合物的降解历程。在文献报道的过渡羰基金属CO释放机理基础上,综合全文相关表征实验,我们提出Fischer卡宾的降解机理,其中阴离子卡宾质子化为关键步骤,最终所有配体发生水解,得到水合金属离子(V);而质子化羟基卡宾则分解转换为乙酸根等有机小分子。