● 摘要
摘要：抑郁症(depression)是一种以情感病态变化主要是情绪低落为显著特征的精神疾病。应激(stress)是生物在生存过程中受到各种各样的刺激后产生的非特异性适应性反应，随着现代生活节奏的加快、工作竞争激烈等各种社会应激因素的加剧，抑郁症的发病率逐年升高，应激性生活事件与抑郁症发病间存在密切的关系，应激已成为诱发抑郁症的重要因素之一。在抑郁症病因机理研究和抗抑郁药物筛选中，应激模型应用最为普遍，但是应激状态下不同脑区、不同神经递质与应激性抑郁症间的确切机制目前还不是很明确。大脑眶额叶(orbitofrontal cortex, OFC)是与情绪密切相关的脑区，近年来研究提示它可能参与抑郁症的病理过程。本研究选用成年雄性SD大鼠，通过建造应激性抑郁症模型，采用眶额叶定位给药，敞箱实验(open field test, OFT)和强迫游泳(forced swimming test, FST)观察行为变化，应用免疫组织化学方法观察OFC区及其相关脑区Fos蛋白和5-HT1A受体的表达，初步分析了强迫游泳应激下眶额叶皮层及此区与情绪相关的神经递质和应激性抑郁症的关系。实验结果如下：
1.应激状态下不同脑区的Fos蛋白表达变化(n=5)：与对照组比较，强迫游泳应激后大鼠眶额叶、海马、丘脑室旁核、杏仁内侧核等多个脑区均有Fos蛋白高表达，差异极显著(P0.05)，OFT水平运动、修饰得分虽均有升高，但无显著性差异(P>0.05)，垂直活动显著降低(P0.05)，OFT水平、垂直运动显著减少(P0.05)；(3)与5-HT组比较，先注射5-HT1A受体拮抗剂(spiperone)后再注射5-HT，FST中的不动时间明显增加(P0.05)。
3.强迫游泳应激对大鼠脑内5-HT1A受体的影响(n=8)：应激后大鼠眶额叶、扣带皮层、梨状皮层区5-HT1A受体阳性表达增加，差异显著(P0.05)；丘脑室旁核区减少，差异显著(P0.05)，自饰行为显著减少(P0.05)，粪便数量减少，差异非常显著(p0.05)，修饰次数显著减少(p0.05)。
5.眶额叶区Glu与5-HT在应激性抑郁症发病中的相互关系(n=8)：与单独5-HT组比较，阻断NMDA受体的作用后，5-HT使得动物FST不动时间显著延长 (P0.05)，但修饰减少，差异显著(P0.05)，OFT水平、垂直得分减少，差异显著(P0.05)；(2)一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)抑制剂L-NAME(10ug)显著减少FST不动时间，粪便显著减少(P0.05)，垂直、修饰、潜伏期均显著减少(P0.05)，OFT水平得分、垂直得分升高，修饰行为减少，但差异不显著(P>0.05)，潜伏期显著降低(P0.05)。
7.眶额叶区NO与5-HT在应激性抑郁中的相互关系(n=8)：与10ugL-NAME组比较，预先阻断5-HT的作用后L-NAME使得FST不动时间显著增加(p0.05)，OFT水平、垂直得分减少，但差异不显著(p>0.05)，修饰次数、潜伏期增加，亦无显著性差异(p>0.05)。
以上实验结果表明：(1) 强迫游泳应激后OFC区Fos蛋白高表达，说明OFC区参与了应激性抑郁症的发生；(2) OFC区5-HT的减少或受体的阻断导致抑郁，增加5-HT可降低抑郁程度，且5-HT主要是通过突触后5-HT1A受体发挥抗抑郁作用的。强迫游泳应激引起的抑郁主要是与5-HT变化有关，并不是因为5-HT1A受体下调所致。相反，应激会引起5-HT1A受体上调，可能是机体自身抗抑郁性的调节反应；(3)眶额叶区Glu含量的变化也会影响情绪，Glu增加可诱发抑郁，其作用绝大部分是通过NMDA受体实现的；5-HT与NMDA受体拮抗剂都有抗抑郁作用，但是同时注射这两种药物时5-HT抗抑郁作用不仅没有增强，反而有所减弱，这可能是Glu经NMDA受体引发抑郁的同时，还可调节突触后膜上5-HT1A受体的效能进而影响5-HT途径，使得5-HT抗抑郁作用有所减弱；(4) 注射L-Arg可导致抑郁；低剂量(10ug)L-NAME降低FST中不动时间，表现出抗抑郁；当剂量逐渐升高时，不动时间也逐渐增加，这些说明NO对情绪的影响可能表现在两个方面：一定量的NO可维持正常脑功能，NO过少使其稳态被打破，从而影响脑功能或对脑组织产生损伤。L-NAME(10ug)发挥抗抑郁效应可被5-HT作用的阻断而影响，说明至少部分是通过影响5-HT这个途径实现的。NO可抑制5-HT能神经元，NOS抑制剂解除了NO对5-HT能神经元的抑制，从而发挥抗抑郁作用。
5-HT作为与情绪相关的一种主要神经递质，能直接通过5-HT1A受体发挥抗抑郁作用，Glu可通过调节5-HT1A受体影响5-HT的作用，NO可通过调节5-HT神经元进而参与抑郁的发生。