● 摘要
在当今世界范围内，癌症和糖尿病都已成为了快速增长的流行性疾病，严重影响着人类的健康。美国癌症协会(ACS)和美国糖尿病协会(ADA)于2010年联合发布了《糖尿病与癌症的共识报告》，该报告中指出：这两种疾病的发病、发展有着一定的相关性。
近年来，以微管为靶点的抗癌药物成为人们研究的热点。研究发现含有二芳基糖苷结构单元的化合物作用于微管蛋白的秋水仙碱结合位点，抑制微管形成，从而阻碍癌细胞分裂，信号传导。而在糖尿病治疗体系中，抑制钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)的活性是一个十分重要的治疗手段。SGLT2抑制剂成为这一治疗方法中的关键性药物，它通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排出，最终达到降低血糖的目的。坎格列净(Canagliflozin)及其类似物都是有效的SGLT2抑制剂，并且在治疗Ⅱ型糖尿病中取得了良好的效果。但是既能抗癌又能治疗糖尿病的药物却很少，本文通过对坎格列净类似物的结构进行构效关系分析，设计出了一系列新型的含有二芳基糖苷结构单元的化合物，期望这类化合物拥有既可以抗肿瘤又可以治疗糖尿病的双重功效。本文主要包括以下几方面研究内容。
1.简要介绍了癌症与糖尿病的相关性，SGLT2抑制剂和治疗肿瘤药物的研究进展。通过对坎格列净结构的构效关系分析和各种合成方法优缺点的分析，设计出了本课题的合成路线。
2.该路线以2-溴噻吩和4-氟苯硼酸为原料，在[(neocuproine)Pd(OAc)]2(OTf)2的催化下发生Suzuki偶联反应，该步已对催化剂种类及用量，反应温度等条件作了简单的优化。然后2-(4-氟苯基)噻吩分别与2-甲基-5-硝基苯甲酰氯、2-甲基-3-硝基苯甲酰氯、2-氯-5-硝基苯甲酰氯、2-氯-4-硝基苯甲酰氯发生傅-克酰基化反应。通过该反应实现了碳-碳键的构建。接着选用三乙基硅烷作为还原剂，可选择性的将其中酮羰基还原为亚甲基。同时选用水合肼高效的进行硝基还原。最后与1,2-O-异丙叉基-5-氧代-α-呋喃葡萄糖通过还原胺化反应，获得了8种5-芳氨代葡萄糖衍生物。由于5-氧代单丙酮葡萄糖中5-位羰基碳是一前手性碳原子，与芳胺类化合物发生还原胺化之后转化为手性碳，因此在该合成过程中，得到了两种非对映异构体。目标化合物的结构经1H NMR、13C NMR和HRMS进行了确认与分析，同时利用1H-1HNOESY和SYBYL-X2.0软件等手段对目标化合物的绝对构型进行了确认。
3.最后我们对合成的8种1,2-O-异丙叉基-5-芳氨代-α-呋喃葡萄糖类新化合物进行了初步抗肿瘤活性测试。该实验以吉非替尼(Gefitinib)为阳性对照，以A431(人表皮癌细胞)、A549(人肺癌细胞)以及SW480(人结肠癌细胞)为受试细胞株，用MTT法对合成的新化合物进行了初步的抗肿瘤活性试验。结果表明受试化合物(如7a1,7a2，7b1,7b2)在体外对肿瘤细胞的生长抑制活性虽弱于吉非替尼，而部分化合物(如7d1,7d2)与吉非替尼的抑制活性相当，因此对部分化合物的抗肿瘤活性有必要进行更为深入的研究。而对SGLT2活性的抑制实验正在进一步测试中。
关键词：抗肿瘤，SGLT2抑制剂，芳氨基葡萄糖，肿瘤细胞生长抑制活性