● 摘要
社会行为与滥用药物的关系已成为一个研究热点，对其研究不仅有益于揭示社会性奖赏的形成机制，还将为药物成瘾的治疗提供新思路。社会联系是一种复杂的社会行为，包括亲-子联系、配偶联系以及同伴联系，不同的社会联系可能具有相同或不同的机制，因此，揭示社会联系与药物滥用相互作用的内在机制需要研究更多类型的社会联系。当前对这种交互作用的研究主要集中于配偶联系或母-子联系，而父-子联系或同伴联系与药物互作的研究鲜有报道。催产素（OT)和加压素（AVP)能够调节亲密的社会行为，并通过调制多巴胺（DA）的活动，提高社会联系的奖赏价值。因此，OT和AVP在调节社会联系和药物奖赏的交互作用方面值得探讨。本研究首次以社会性强、父本参与育幼的单配制棕色田鼠(Microtus mandarinus)为模型，探讨了父-子联系、同伴联系与滥用可卡因的交互影响以及OT和AVP在其中的调节机制。
（1）棕色田鼠的父-子互作与识别：通过检测父鼠及有育幼经验的陌生雄鼠和断乳前及断乳后不同日龄幼体的社会互作探讨了父-子识别和父-子联系。结果表明，出生后14d和21d (断乳日龄)的幼体对父鼠或陌生雄鼠的跟随行为最多，探究行为在28d和35d达到高峰。与对陌生雄鼠相比，14d-35d的幼体对父鼠的跟随行为较多，21d-35d的幼体对父鼠的探究行为较少。另一方面，父鼠和陌生雄鼠对35d和45d的幼体有更多的探究行为。随着幼体的发育，父鼠和陌生雄鼠与幼体的亲密行为减少、拮抗行为增加。与陌生雄鼠与幼体的社会互作相比，父鼠对21d-45d的幼体表现出更多的亲密行为和更少的拮抗行为，但对60d幼体的亲密行为和拮抗行为没有显著性差异。这些结果表明棕色田鼠与幼体能够形成父-子识别和稳定的父-子联系，这种识别至少能够保持至幼体断乳后24d。成体与幼体的互作行为模式与幼体的发育阶段和先前的熟悉性有关。
（2）棕色田鼠父-子联系的奖赏效应及与可卡因的交互作用：首先，我们用条件位置偏爱（CPP）实验检测了幼仔对父鼠的奖赏效应及与可卡因的交互作用。结果表明，在没有可卡因强化的情况下，父鼠能够形成对断乳前不同日龄幼仔的偏爱。在同时用可卡因强化后，父鼠偏爱可卡因胜于偏爱出生后5-9d的幼仔，但这种效应在13-17d幼仔没有发现。偏爱可卡因的父鼠比偏爱幼仔的父鼠在伏核、中视前区，内侧杏仁核，扣带皮层和中脑腹侧被盖区（VTA）有更多的Fos表达，并且在VTA有更多的TH表达。这些结果表明与可卡因相似，幼仔对于棕色田鼠父鼠也具有很高的奖赏价值，但可卡因会伤害父本动机，这种伤害与可卡因引起特定奖赏脑区更多的神经元激活及更多的多巴胺释放有关。
其次，我们用父鼠、母鼠和可卡因作为强化刺激检测了13-17d和19-23d棕色田鼠幼仔能否形成CPP，结果表明，父鼠、母鼠和可卡因均不能诱导断乳前幼仔形成CPP。这可能与幼仔的成瘾记忆及普通记忆未发育完善有关。
（3）可卡因对棕色田鼠父本行为及中枢AVP和OT表达的影响：旷场实验和父本行为实验表明，与注射生理盐水的父鼠相比，可卡因处理的父鼠焦虑水平和运动性没有显著性差异，但父鼠对幼仔的嗅舔和接触行为减少，而且室旁核（PVN）OT和AVP的表达下降，VTA的TH表达增加。这些结果表明可卡因可能通过改变OT、AVP和DA的水平破坏父本行为。
(4) 棕色田鼠同伴关系对可卡因诱导的奖赏效应及行为敏感化的影响：与群居的雌性相比，独居（出生后45d隔离）雌性的运动性和社会性水平较低，但有较高水平的焦虑和攻击行为。群居鼠和独居鼠均能形成对可卡因的位置偏爱。注射可卡因会使群居鼠的运动性升高、社会性降低，但在独居鼠没有发现这种效应。通过Elisa和免疫组化实验发现，与盐水对照相相比，可卡因能升高群居雌性的血清皮质酮（CORT）水平、降低PVN 的OT水平和下丘脑前区的AVP水平，并增加PVN和VTA的TH表达。这些结果说明同伴关系影响棕色田鼠的社会行为、焦虑水平及对可卡因敏感性。OT、AVP和DA参与调节了可卡因诱导的行为敏感化。
（5）棕色田鼠不同背景关系的同伴（熟性同性、陌生同性和陌生异性）强化及OT预处理与可卡因的交互作用：结果表明，雌性棕色田鼠能够轻易的形成对可卡因的偏爱并且保持至少2周。当用熟悉的雌性同时强化时不能改变对可卡因的偏爱和保持时间，但用陌生雄性强化时会减弱对可卡因的偏爱。预注射OT后，用陌生雄性强化会逆转对可卡因的偏爱，但用熟悉或陌生雌性强化时没有发现这种效应。侧脑室预注射OT受体拮抗剂后，用陌生雄性和可卡因同时强化时，不能够改变偏爱方向。这些结果表明同伴互作会影响可卡因的奖赏效应并且影响的程度与同伴的性别及熟悉性有关。同伴强化与OT相互作用有助于降低可卡因的奖赏效应。
综上所述，我们发现棕色田鼠存在较长时间的父-子识别并具有紧密的父-子联系，这种紧密联系对父本具有较高的奖赏价值。可卡因会伤害父本动机和行为，同伴联系会影响社会行为和可卡因诱导的行为敏感化，但父-子互作和同伴互作也会降低可卡因的奖赏效应，这种交互作用与奖赏脑区神经元的特异性激活有关，并受到OT、AVP和 DA的调制。