题目：达格列净类似物的合成及其生物活性研究

随着社会经济的不断发展和人民生活水平的逐步提高，健康问题越来越受到人们的重视。但糖尿病作为一大健康难题始终困扰着世界上将近5%的人口。目前，在我国和各主要发达国家或地区，糖尿病已跃居为继癌症、心血管疾病之后的第三位常见疾病死因。由糖尿病引起的心脑血管疾病致使50%的糖尿病患者死于心脏病或中风。同时，糖尿病的渐进性发展使现阶段的治疗糖尿病的药物已不能满足患者的全程治疗，而且这些药物种类少，副作用多，价格昂贵。这就为本已被病痛所折磨的广大糖尿病患者带来极大的经济负担与心理压力。近年来，研究者们发现了一种控制血糖的新的作用机制，即通过抑制钠葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)的活性，从而抑制肾小球将90%的葡萄糖重吸收回血液里，来达到降低血糖的目的。以肾脏为靶器官的抗糖尿病药物SGLT2抑制剂已成为了化学家和药物学家研究的热点。

本文立足于全球范围内抗糖尿病药物的研究现状，以第一例高效的C-芳基糖苷类SGLT2抑制剂达格列净(Dapagliflozin)为先导化合物，设计了一类N-芳基糖苷类化合物。通过对达格列净及其类似物的合成工艺研究，以易操作、低成本、高效且环保为目标，探索出了该达格列净类似物的合成路线，试图得到生物活性更好的抗糖尿病药物。本论文主要包括以下内容：

1.综述了糖尿病的研究进展及治疗现状、SGLT2抑制剂的研究进展、达格列净及其类似物的合成方法，提出了本课题的研究内容。

2.以2-氯-5-硝基苯甲酸，2-氯-4-硝基苯甲酸和2-甲基-5-硝基苯甲酸为起始原料，经过羧基氯化、Friedel-Crafts酰基化、羰基还原及硝基还原，共4步反应合成了一系列未见报道的达格列净类似物的中间体芳胺类化合物。然后与以1,2-O-异丙叉基-α-D-呋喃葡萄糖为原料合成的1,2-O-异丙叉基-5-氧代-α-呋喃葡萄糖发生还原胺化反应，合成了10种达格列净类似物—N-芳基糖苷类化合物。其中，通过Friedel-Crafts酰基化反应实现了碳碳成键，对三乙基硅烷还原羰基的反应温度进行了摸索，并以水合肼作为还原剂高效率、高产率的将硝基还原为氨基，同时对还原胺化反应物用量和反应温度进行了初步优化。该合成方法路线具有步骤少，易操作，反应时间短，后处理简单，产率较高且对环境污染少等优点。由于1,2-O-异丙叉基-5-氧代-α-呋喃葡萄糖中5-位羰基碳是一前手性碳原子，与芳胺类化合物发生还原胺化之后转化为手性碳，所以合成得到了5R和5S构型的目标化合物并确定了其绝对构型。本文通过熔点测定、NMR、HRMS和IR等手段对反应所及中间体和目标化合物的结构进行测定和表征。

3.本课题组在研究抗糖尿病药物的同时，也致力于抗肿瘤药物的研发。鉴于糖尿病与肿瘤的相关性，以及目标化合物具有的二芳基甲烷结构单元可能是一些含有该结构单元的化合物呈现抗肿瘤活性的关键。所以，在本课题组已具备的抗肿瘤药物筛选条件下，首先对10种目标化合物进行了抗肿瘤生物活性的初步评价。主要采用MTT法测试了新化合物对A431(人表皮癌细胞)、A549(人肺癌细胞)以及SW480(人结肠癌细胞) 3种不同肿瘤细胞生长的抑制活性。结构表明，目标化合物SL51对肿瘤细胞的生长抑制作用优于其他9种目标化合物，特别是对A431细胞表现出的生长抑制活性(IC50：6.54±1.34 μmol·L-1)最好。所得活性数据进一步表明，将这些化合物作为抗糖尿病药物研发的过程中，其具有潜在的抗肿瘤药物研发价值。

 此外，这些目标化合物的抗糖尿病活性测试正在进行中。