● 摘要
表皮生长因子受体(EGFR)是一种蛋白酪氨酸激酶，它可以传导细胞信号来调节细胞的生长、分化、凋亡等一系列重要的生理过程。当其过度表达时会持续释放细胞生长信号，使细胞生长周期紊乱而不受控制，最终导致肿瘤细胞的形成、发展和转移。大多数的肿瘤细胞都存在表皮生长因子的过度表达，因此EGFR成为了抗肿瘤药物作用的靶点。大量的研究结果显示，在众多的小分子酪氨酸激酶抑制剂中，喹唑啉类化合物对表皮生长因子受体(EGFR)的抑制作用较好，毒副作用较小，具有选择性以及可同时抑制多个肿瘤靶点等优点。因此，作为小分子蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉类化合物成为人们研究的焦点。
本论文主要包括以下几部分：
首先，简要概述了癌症的产生、发展和研究现状；蛋白酪氨酸激酶致癌通路和机制；喹唑啉类化合物抗肿瘤的机理及构效关系；喹唑啉类化合物的合成方法；最后经计算机辅助药物设计软件模拟了八个新型而且结构相似的喹唑啉类化合物。
其次，选择了较优的路线合成这些新型喹唑啉类化合物。经过计算机药物设计软件sybyl-x2.1模拟、设计，选取分数、结构与吉非替尼和拉帕替尼接近的喹唑啉类进行合成。以3-羟基苯甲醛以及一些甲脒中间体为原料，3-羟基苯甲醛经过氰基化，醚化，硝化以及还原，与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)缩合成脒类化合物，与4-氨基苯丙烯经Dimroth重排反应合成喹唑啉母核，最后与吗啉发生亲核取代等七步反应合成了八个新型喹唑啉类化合物。选择甲脒中间体经Dimroth重排可在合环过程中引入芳氨基，使成环过程简单，扩大了应用范围，避免了经喹唑啉酮为中间体合成方法中高污染和高危险氯代试剂的使用，减少反应步骤，提高产率，缩短了反应时间，而且使反应的操作和后处理简化。在合成一些中间体化合物时，对反应条件进行了探索并进行了优化。选择最后一步在喹唑啉母核上接上改善化合物脂水分配系数的吗啉，避免了吗啉环过早引入而增加中间化合物的水溶性和后处理的难度。最终得到八种结构类似的化合物，并对所合成的化合物通过熔点、1H NMR、13C NMR、IR、HRMS等表征方法确定了其结构。
最后，对合成的八个新型喹唑啉类化合物以人结肠癌细胞(SW480)、人肺癌细胞(A549)、人皮肤鳞状细胞癌细胞(A431)为模型，采用MTT法对所得化合物进行了体外抗肿瘤活性评价。结果表明，八个新型化合物对三种肿瘤细胞均有一定的抑制作用，整体活性与阳性对照药物吉非替尼基本相当，其中化合物4-[4-(E)-丙烯基]苯氨基-6-甲氧基-7-[4-吗啉基丙氧基]喹唑啉的活性在SW480(IC50: 6.10±2.42 μmol·L-1)和A549(IC50: 5.45±0.54 μmol·L-1)细胞的抑制活性分别约为吉非替尼的SW480(IC50: 20.36±2.31 μmol·L-1)和A549(IC50: 30.64±6.85 μmol·L-1)的3.3倍和5.6倍，为下一步的动物活体实验提供了参考数据。同时通过对八个化合物结构与活性数据的比较，得出了一些构效关系。对以后经计算机药物软件设计此类结构的化合物提供了有用的信息。